Пълнене на фармацевтични патрони: Изисквания за процес и оборудване

Пълненето на патрона е най-чувствителната към последователността стъпка в асептичното производство на малки обеми. Контейнерът пристига без основа, запечатан е от двата края и всеки параметър нагоре по веригата - улавяне на мехурчета, ниво на вакуум, въртящ момент на кримпване - се подава директно в точността на пълнене и целостта на затваряне на контейнера. Това ръководство преминава презпълнене на фармацевтичен патронпроцес стъпка по стъпка, асептични условия, изисквани от всяка стъпка, и спецификации на оборудването, които си струва да бъдат потвърдени, преди да бъде определена линия или избран доставчик.

Ключови изводи

• Един патрон се пълни и запечатва два пъти, така че ориентацията на контейнера и позицията на запушалката са толкова важни, колкото и точността на помпата.
• Улавянето на мехурчета, а не прецизността на помпата, обикновено е ограничението за отхвърляне на видими частици.
• Вакуумното запушване контролира газовото пространство и поставянето на запушалката; и двете се нуждаят от собствени параметри за валидиране.
• Гъвкавостта на формата, бариерен интерфейс и обхват на инспекция са три елемента, които са скъпи за добавяне след инсталиране.

На тази страница

1. Какво прави пълненето на патрона различно от пълненето във флакон или PFS

2. Процесът на пълнене на фармацевтичния патрон, стъпка по стъпка

3. Асептични изисквания: ISO 5, RABS и компромиси на изолатора

4. Контролен лист за спецификация на оборудването

5. Често срещани режими на отказ и как да ги проверите

6. ЧЗВ

Какво прави пълненето на патрона различно от пълненето във флакон или PFS

Флаконът е чаша: един отворен край, стабилна основа, едно уплътнение. Предварително напълнената спринцовка добавя предпазител на иглата и бутало, но все още се пълни през един отворен край. Патронът е права тръба с уплътнения в двата края - запушалка на буталото в опашката, алуминиева капачка над преграда в главата - поради което операторите описват формата като инжектор без основа.

Следват две последици. Контейнерът има висок център на тежестта и почти няма отпечатък, така че е нестабилен по време на дешифриране и транспортиране със скорост на линията. И тъй като задното уплътнение често се поставя преди пълнене, контейнерът е ефективно отворен отдолу по време на част от цикъла, което променя начина, по който въздухът влиза и как се измества.

Геометрия на контейнера и логика на две уплътнения

Геометрията също диктува стратегията за проверка. Запушалка, която е леко наклонена или не е напълно поставена, обикновено е невидима в момента, в който се случи; появява се едва по-късно като повреда на уплътнението след кримпване или транспортиране. Ето защо визуалните проверки на позицията на запушалката принадлежат към етапа на пълнене, а не към крайната проверка. За купувача геометрията е също и задействането на спецификацията: процесът на пълнене на биофармацевтичен патрон трябва да контролира ориентацията, увличането на мехурчетата и две затваряния, където линията на флакона контролира едното.

Само типични диапазони - потвърдете работния диапазон спрямо вашия собствен чертеж на контейнер и спецификация на затваряне.

Процесът на пълнене на биофармацевтичен патрон, стъпка по стъпка

Независимо дали контейнерът пристига като готово за използване (RTU) гнездо и вана или като измит и депирогениран насипен обем, процесът на пълнене на касетата следва същата последователност: прехвърляне на контейнера и ориентация, пълнене, вакуумно затваряне, запечатване на алуминиева капачка, инспекция в линията. На много линии преди пълнене се поставя опашно бутало, което превръща тубата в спринцовка без дъно.

1. Боравене с контейнери: гнездо, вана и контрол на ориентацията

Обработката на контейнери е първата контролна точка и тази, която най-често не е уточнена. Центробежен дешифратор, комбиниран с вибрационна ориентация или визуално позициониране, поддържа тръбата изправена и намалява контакта бутилка с бутилка по време на прехвърляне. За RTU формати, отварянето на ваната, извличането на гнездото и повърхностното обеззаразяване се нуждаят от свои собствени параметри: генериране на частици по време на отстраняване на филма, пътят на прехвърляне в критичната зона и - когато се използва изолатор - валидирането на целостта и обеззаразяването на интерфейса за прехвърляне.

2. Пълнене: контрол на мехурчетата и точност на дозата

В процеса на пълнене на биофармацевтичен патрон пълнителите обикновено са между 0,2 mL и 5,0 mL и продуктът обикновено е чувствителен на срязване, склонен към образуване на пяна протеин, пептид или полимерен разтвор. При скорост струята от иглата за пълнене се удря върху повърхността на течността и увлича въздух; получените микромехурчета влияят както на доставения обем, така и на резултата от видимите частици при проверка.

Две контрамерки са стандартни. Вграденото вакуумно дегазиране намалява количеството разтворен газ, преди продуктът да достигне иглата. Пълненето, следващо нивото на течността, повдига иглата, докато нивото се повишава, така че въздействието върху повърхността е намалено. За продукти с висок вискозитет, като например хиалуронова киселина, премахването на мехурчетата е по-трудно и комбинацията от вакуумно пълнене с корпус на помпа с ниско срязване става по-скоро необходима, отколкото по избор.

От страна на дозирането, керамичните плунжерни помпи предлагат устойчивост на износване и ниско срязване, а точността на дозиране обикновено трябва да се поддържа в рамките на ±1%. Перисталтичните опции търгуват с част от тази прецизност за път на потока за еднократна употреба и по-лека тежест за почистване и валидиране - компромис, който трябва да бъде решен спрямо характеристиките на продукта и партидния план, а не само по цената.

3. Вакуумно затваряне: какво всъщност прави отрицателното налягане

Атмосферното запушване избутва запушалката в отвореното гърло. Вакуумното запушване първо създава отрицателно налягане вътре в контейнера и след това поставя запушалката, която евакуира остатъчния газ в пространството и позволява на запушалката да приляга плътно към стената. Практическата полза е по-нисък риск от отскачане на запушалката и непълно уплътняване, причинено от задържан газ.

Три параметъра трябва да бъдат потвърдени по време на квалификацията на процеса: обхватът на контрол и стабилността на нивото на вакуума, равномерността на силата на фиксиране и последователността на позицията на запушалката след поставяне. За продукти, чувствителни към кислород, подмяната на газ - обикновено продухване с азот преди евакуация - и получената цел за остатъчен кислород принадлежат към един и същ набор от параметри, а не към отделна дискусия.

4. Уплътнение на алуминиевата капачка и целостта на уплътнението

Капачката се затваря чрез затваряне на винт или кримпване - втората половина от последователността на пълнене и запечатване на патрона - и качеството на това затваряне определя целостта на затварянето на контейнера за целия срок на годност. Системата за затваряне трябва да следи и записва въртящия момент или силата на кримпване при всеки цикъл, така че да може да се определи тенденцията на механичното съпротивление и дефектите на уплътнението да се задържат в определен толеранс.

Капачките с малък диаметър се намират в тесен прозорец на въртящия момент и референтната стойност трябва да идва от данните за валидиране на доставчика на капачките плюс вашите собствени опити, а не от обща таблица. Целостта след запечатване обикновено се проверява чрез откриване на изтичане на високо напрежение, потапяне на микроби или проникване на багрило, потвърждавайки, че еластомерът е бил компресиран към стъкления фланец до степента, изисквана от фармакопейния метод.

5. Инспекция в линията: тегло, позиция на запушалката, кислород в горното пространство

Инспекцията върви успоредно с процеса, а не след него. Типичният обхват обхваща теглото на запълване чрез високопрецизни динамометрични клетки или лазерно измерване, виждане в позиция на запушалката, остатъчен кислород в горното пространство, където е приложимо, и разпознаване на козметични дефекти.

Проверката на теглото на контейнер отхвърля единици извън толеранса и, също толкова важно, произвежда данните за тенденцията, използвани за планиране на превантивна поддръжка на дозиращите помпи. Визията на позицията на запушалката трябва да се третира като задължителна проверка на патронните линии: дефектът е евтин за улавяне тук и скъпо за откриване като теч по-късно.

Асептични изисквания: ISO 5, RABS и компромиси на изолатора

Theпълнене на фармацевтичен патронпроцесът е асептичен по дефиниция и решението за бариера оформя цялата линия. Пълненето, затварянето и запечатването обикновено се намират в капак с ламинарен поток или бариерна система с ограничен достъп (RABS) или изолатор, с HEPA-филтриран вертикален еднопосочен въздушен поток, поддържащ чистота ISO 5, както е определено в ISO 14644-1, срещу контролирана фонова среда.

Изборът на изолатор не е само въпрос на това как се поддържа чистотата. Той също така коригира оформлението на порта за ръкавици, конфигурацията на камерата за прехвърляне, стратегията за валидиране за вграден цикъл на стерилизация, като например изпарен водороден пероксид, и каскадата на фоновото налягане. Струва си да се уредят три точки в техническото споразумение: дали отпечатъкът на машината за пълнене действително съответства на отвора на преградата, дали ламинарният поток е нарушен от механизма в движение и дали изследванията на дима при динамични условия потвърждават модела на въздушния поток вътре в преградата.

Пътищата на потока в контакт с продукта се нуждаят или от възможност за почистване на място и стерилизиране на място, или от модулни интерфейси, които могат да бъдат демонтирани бързо и автоклавирани. Сертификатите за материали и данните за съвместимост за помпи, клапани, тръби и уплътнения трябва да бъдат затворени при квалификацията на проекта - не отлагани за пускане в експлоатация.

Точността и качеството на запушване не могат да бъдат доказани на ненатоварена машина. Проверката трябва да използва пречистена вода и плацебо, съответстващи на вискозитета на действителния продукт, преминавайки през множество последователни зареждания, с относителното стандартно отклонение, изчислено за канал. Нивото на вакуум на запушалката и дълбочината на вмъкване се проверяват със специален габарит, измерващ сглобената позиция на запушалката вътре в тубичката, тъй като този размер определя дали задвижващият прът на писалка-инжектор по-късно ще се намеси в нея.

Списък за проверка на спецификацията на оборудването

Повечето пропуски в спецификациите се появяват в краищата на група формати: най-малкият обем в диапазона, продуктът с най-висок вискозитет, форматът, който е добавен последен. Таблицата по-долу е минималният набор, който си струва да бъде вписан в спецификация на потребителско изискване за процес на пълнене на биофармацевтичен патрон.

Често срещани режими на отказ и как да ги проверите

Режимите на повреда по-долу отчитат повечето от отклоненията, повдигнати по време на квалификацията на процеса на пълнене на фармацевтичен патрон; всеки от тях има метод за проверка, който принадлежи към протокола, а не към регистъра за отстраняване на проблеми.

Мехурчета и видими частици.Обикновено се проследява до задържан въздух, а не до грешка на помпата. Проверете с вградена вакуумна дегазация, пълнене, следващо нивото на течността, и път на потока с ниско срязване - след това потвърдете при плацебо работи при производствена скорост, а не при половин скорост.

Наклонени или неразположени стопери.Невидим на бензиностанцията, фатален при теста за теч. Проверете с визия на позицията на стопер на всяка единица и периодична разрушителна проверка на дълбочината на сглобяването.

Капачки с недостатъчен или прекомерен въртящ момент.И двете причиняват повреди на уплътненията в противоположни посоки. Проверете с мониторинг на въртящия момент при всеки цикъл, съпоставен с резултатите от откриване на теч на високо напрежение или проникване на багрило.

Преобръщане на контейнера по време на прехвърляне.Проблем при работа със симптом на бензиностанция. Проверете с визуални проверки на ориентацията и преглед на контактните точки на водач-релса при максимална скорост на линията.

Остатъчен кислород над целта.Често проблем с подмяна на газ, а не проблем с вакуум. Проверете с анализ на свободното пространство в партидата и документиран профил на продухване с азот.

ЧЗВ

Как работи машината за пълнене на касети?

В апълнене на фармацевтичен патронпри процеса контейнерът е тръба с два края: патроните се ориентират и прехвърлят в критичната зона, дозират се през игла, затварят се със запушалка - под вакуум в повечето асептични линии - и се затварят с алуминиево уплътнение, като теглото на пълнене и позицията на запушалката се проверяват в линията.

Каква е разликата между вакуумно и атмосферно запушване?

Атмосферното запушване притиска запушалката в гърлото при околно налягане. Вакуумното запушване първо евакуира контейнера, което премахва остатъчния газ от пространството и прилепва запушалката по-плътно към стената, намалявайки риска от отскок и непълно запечатване.

Какво означава RTU при пълнене на касети?

Готов за употреба: контейнерът пристига предварително стерилизиран в гнездо в запечатана вана, така че линията не извършва измиване или депирогениране. Компромисът преминава към отваряне на ваната, обеззаразяване на интерфейса за прехвърляне и квалификация на доставчика.

Каква точност на дозиране е постижима при пълнене на патрона?

За биологични продукти с малък обем ±1% или по-плътно е нормалната цел за керамична бутална помпа, проверена за канал под натоварване с плацебо, съответстващо на продукта, а не само с вода.

Може ли една линия да обработва патрони, PFS и флакони?

Да – базираните на платформа машини споделят серво движение, дозиране и инспекция в трите формата, като частите на формата се променят за всеки контейнер. Времето за смяна и броят на форматните части са двете числа, които трябва да определите, преди да поръчате.

Посочени стандарти

ISO 14644-1 - класификация на чисти помещения по концентрация на частици във въздуха

USP 〈1207〉 - оценка на целостта на затварянето на контейнера за стерилни продукти

EU GMP Annex 1 - производство на стерилни лекарствени продукти

Посочване на линия за пълнене на касети

ALWELL изгражда асептични платформи за пълнене в Шанхай за инжекционни продукти с малък обем. Машината за вакуумно пълнене и запушване с вградена вана работи с патрони, предварително напълнени спринцовки и флакони на една и съща платформа, използвайки пълно серво движение с вакуумно пълнене и запушване, вградено претегляне и проверка на позицията на запушалката, покривайки диапазона от разработване на процеса до търговско производство. Оборудването е изградено в съответствие с изискванията на GMP с CE сертификат в съоръжение от 5000 m².

Споделянето на платформа има най-голямо значение, когато процесът на пълнене на фармацевтични патрони трябва да се разшири по-късно до предварително напълнени спринцовки или флакони: архитектурата на дозиране и инспекция се пренася и се променят само частите на формата.

Ако квалифицирате процес на пълнене на фармацевтични патрони или сравнявате опции за оборудване, изпратете ни характеристиките на продукта, партидния план и спецификацията на контейнера и нашият екип по процеса ще прегледа конфигурацията на линията с вас.Поискайте преглед на конфигурацията на линията