Ако сте работили във фармацевтичното производство достатъчно дълго, знаете, че един от процесите с най-високи залози и висока прецизност е смяната на размерите на спринцовките в оборудването за асептично пълнене. Като доставчик на специализирано асептично оборудване за пълнене на спринцовки, видях от първа ръка колко объркан, непоследователен или дори опасен може да стане този превключвател, когато е направен погрешно - всичко това, докато се опитвате да поддържате производствената си линия работеща, да отговаряте на указанията на FDA и cGMP и да избягвате скъпи престои. Истината е, че смяната между различни размери спринцовки не е просто физическа настройка; това е поредица от валидирани, контролирани стъпки, които балансират скоростта, стерилността и точността. Нека да разберем как точно да осъществим тази промяна въз основа на години работа с фармацевтични екипи от всякакъв размер, от малки биотехнологии до големи търговски производители.
Първо, нека изясним защо тази смяна е толкова критична. Асептични пълнители работят в контролирана среда по ISO клас 5 или 7, където дори една частица замърсяване може да съсипе партида от предварително напълнени спринцовки-продукти, които в крайна сметка ще отидат при пациентите. Размерите на спринцовките варират от малки инсулинови спринцовки от 0,5 ml до 6 ml или по-големи спринцовки за биологични препарати и дори изместване с половин милиметър на върха на дюзата, ограничителя на буталото или канала за подаване може да доведе до недостатъчно пълнене, препълване, повредени резервоари на спринцовката или (по-лошо) компрометирана стерилност. Ето защо процесът не може да се бърза и не може да бъде догадки.
Преди дори да докоснете която и да е част от машината, трябва да направите три предварителни проверки, които не подлежат на обсъждане. Първо се уверете, че имате под ръка всички правилни части за превключване. Това не е просто грабване на дюзата със следващия размер – ще ви трябват бутални пръти, специфични за размера, водачи за подаване на спринцовки, тежести за калибриране на обема на пълнене и често ново стерилно уплътнение или уплътнение за пълнещата глава (износените уплътнения са основната причина за кръстосано замърсяване между размерите). Второ, уверете се, че вашият екип за смяна е обучен и облечен правилно за асептична зона. Дори опитен оператор може да внесе бактерии, ако роклята му е непълна, така че бързата проверка на роклята (ръкавици без сълзи, покрита коса, запечатан щит за лице) не подлежи на обсъждане. Трето, изтеглете партидния запис за вашия нов размер спринцовка. Това не е общ контролен списък – всеки размер има уникални точки за калибриране и трябва да посочите валидираната процедура, специфична за вашия SKU, а не универсално ръководство. Ако използвате модерна, регулируема система като тези, които изграждаме в нашето съоръжение, дори те изискват персонализирани проверки, така че не пропускайте стъпката за партиден запис.
След това, стъпката на изключване: правилно извеждане от експлоатация на текущия размер на спринцовката без внасяне на замърсяване. Това е мястото, където много отбори бъркат. Не можете просто да изключите машината и да издърпате дюзите - първо трябва да извършите промиване на линията и стерилизация на пътя за пълнене. За водни разтвори (като ваксини или обикновени инжекционни) стандартно е стерилно промиване на целия колектор за пълнене с WFI (вода за инжектиране), за да се изчисти всеки остатъчен продукт, който може да изсъхне и да се превърне в опасност от частици. За вискозни продукти (като моноклонални антитела или хормонални терапии), може да се нуждаете от промиващ агент, съвместим с вашия продукт, плюс второ промиване, за да сте сигурни, че няма да остане плътен остатък. След като пътят за пълнене е промит, трябва да затворите или запечатате всички отворени портове, за да поддържате асептика, докато извършвате смяната. Никога не оставяйте стерилни части изложени на контролирана среда за по-дълго от необходимото; повечето насоки ограничават експозицията до 30 минути или по-малко, така че работете ефективно, но внимателно.
Сега идва физическата смяна на частите. Това е мястото, където притежаването на съвместим, модулен дизайн (като нашата линия отоборудване за пълнене на спринцовки) прави всичко различно в сравнение с машина, която изисква часове персонализирана настройка. Първо започнете с най-простите части: премахнете текущите водачи за подаване на спринцовка. Това са пластмасови или метални пътеки, които подравняват спринцовките, докато се движат по линията, и те са специфични за размера - една спринцовка от 1 ml ще издрънчава или ще заседне във водач, направен за спринцовки от 3 ml. Вземете новите водачи за размер, уверете се, че са фиксирани здраво на място, и направете визуална проверка, като плъзнете тестова спринцовка на ръка, за да сте сигурни, че се движи плавно, без да се накланя.
След това отстранете модула на дюзата за пълнене. Дюзите са прецизно обработени за всеки размер спринцовка – твърде малката дюза ще причини преливане, твърде голямата ще остави остатъчен продукт върху ръба на спринцовката, което е риск от замърсяване. Когато монтирате новата дюза, използвайте динамометричен ключ, за да я затегнете до посочения от производителя въртящ момент (прекомерното затягане може да оголи резбите или да изкриви дюзата, недостатъчното затягане може да причини течове). Ако превключвате между много различни вискозитети, може също да се наложи да смените буталото в помпата за пълнене - това е рутинна промяна за висок вискозитет, която улесняваме в нашите системи с бързо освобождаващи се съединители на помпата.
След като физическите части са сменени, следващата стъпка е калибрирането, което е най-критичната част от смяната и където се случват повечето повреди. Калибрирането има две ключови части: обемна точност и подравняване на спринцовката. Първо, обемна точност. Ще трябва да проведете серия от тестове за пълнене, като използвате стерилни празни цилиндъра за спринцовки (съответстващи на вашия нов размер) и калибрирана аналитична везна. За всяко пълнене ще претеглите напълнената спринцовка, ще извадите теглото на тарата на празната спринцовка и ще потвърдите, че нетното тегло съответства на обема на пълнене, посочен в записа на вашата партида. Например, ако пълните 2 ml, всяка спринцовка трябва да тежи приблизително 2,0 g (приемайки, че плътността на продукта е 1 g/mL; коригирайте, ако вашият продукт е воден спрямо неводен). Направете поне 10 тестови пълненя и средното тегло трябва да бъде в рамките на ±0,5% от целта, съгласно указанията на FDA. Ако е изключен, вие ще регулирате дължината на хода на помпата за пълнене, а не дюзата - промяната на размера на дюзата няма да коригира несъответствията в обема, ще коригира само точността на дозиране на върха на иглата.
Втората стъпка на калибриране е подравняването на спринцовката, за да се предотврати повреда по време на процеса на пълнене. Това означава да проверите дали буталото на спринцовката ще легне правилно, че иглата за пълнене е центрирана в отвора на спринцовката и дали поставянето на капачката или запушалката (за предварително напълнени спринцовки) е подравнено правилно. За да проверите това, прокарайте шепа празни спринцовки през линията без продукт и проверете за огънати цилиндъри, надраскано стъкло или неправилно подравнени запушалки. Често срещан проблем, който виждам при по-малки спринцовки (като спринцовки за инсулин от 0,3 ml) е, че буталото е твърде дълго, което води до следи от буталото вътре в цевта; поправката е бърза настройка на ограничителя на буталото, което е специфична настройка за размера. Ако сте нов в този процес, не пропускайте тази стъпка – дори малка драскотина върху стъклена спринцовка може да доведе до пукнатина по време на автоклавиране или още по-лошо, по време на транспортиране до пациент.
След калибриране трябва да извършите пълен тест за валидиране на линията, често наричан "сух пробег", преди да въведете стерилен продукт. Това е мястото, където тествате цялата последователност: хранене със спринцовка, пълнене, поставяне на запушалката и завиване на капачката, всичко това с празни, стерилни спринцовки. Освен това ще тествате за кръстосано замърсяване, като проведете тест за „превключване между продукти“, ако превключвате между различни формулировки заедно с размерите на спринцовките – това е особено важно, ако превключвате между стерилен физиологичен разтвор и биологичен продукт, където кръстосаното замърсяване може да доведе до несъвместимост на лекарствата. За тази цел повечето екипи провеждат "тест с тампон" на целия път на пълнене след смяната, за да проверят за остатъчен продукт от предишния размер. В нашата компания ние интегрираме инструменти за валидиране на линията в нашето оборудване за пълнене на спринцовки, така че операторите могат автоматично да генерират цифров запис на тегла за калибриране, проверки на подравняване и резултати от тампони, което опростява документацията за запис на партиди за регулаторни одити.
Изчакайте малко, ако работите както със спринцовки, така и с флакони във вашето съоръжение, може би се чудите дали процесите на смяна се припокриват. Краткият отговор е да, но смяната на спринцовката има по-строги изисквания за стерилност от смяната на флакона, тъй като предварително напълнените спринцовки се затварят на етапа на пълнене преди стерилизация. Ако управлявате линия с множество продукти, която обработва и двете, нашата линия за пълнене на фармацевтични флакони може да се регулира за смяна на флакони поотделно, така че не е нужно да изпълнявате пълни стъпки за смяна на спринцовка, когато превключвате между размерите на флаконите. Тази гъвкавост е от ключово значение за съоръжения, които правят множество дозирани форми, така че можете да оптимизирате времето за престой за всеки процес.
Ако превключвате между още по-големи размери спринцовки, като предварително напълнени спринцовки от 10 ml или 12 ml, ще имате допълнителна стъпка: тестване за сила на кримпване. По-големите спринцовки се нуждаят от повече натиск, за да завият здраво капачката, но твърде много сила може да спука стъкления варел. Повечето високоскоростни линии за вакуумно пълнене на предварително напълнени спринцовки (типа, който произвеждаме за широкомащабно търговско производство) имат вградени сензори за сила на нагъване, които се регулират автоматично, но ако използвате по-малка система с ръчно управление, ще ви е необходим отделен тестер за нагъване, за да проверите силата на нагъване е в определения диапазон. Това е често срещана болна точка за екипите, които преминават от малки партиди биотехнологии към комерсиално производство, и нашият екип работи в тясно сътрудничество с клиентите, за да коригира тези настройки без прекъсване.
Сега последната част е документация, която не подлежи на обсъждане за съответствие с нормативните изисквания. Всяка стъпка от смяната - предварителни проверки, размяна на части, тегла за калибриране, резултати от валидиране - трябва да бъде записана във вашия партиден запис и подписана от обучен оператор и специалист по контрол на качеството. Това не е просто документация; ако някога имате повреда на партида, FDA ще провери вашите записи за смяна, за да види дали сте пропуснали стъпка, а пропуските тук могат да доведат до пълно задържане на вашата производствена линия. Много от нашите клиенти използват интегрирания софтуер на нашето оборудване за автоматично генериране на тези записи, така че не е необходимо да регистрирате ръчно всяко тегло, което намалява човешките грешки и ускорява одитите.
Позволете ми да споделя реален пример за грешка, която помогнахме на клиент да поправи миналата година. Средно голям производител на ваксини превключваше между размерите на спринцовките от 1 ml и 5 ml и те пропуснаха стъпката на промиване при смяната, което доведе до смесване на остатъчна ваксина от предишния размер с новата партида ваксина. Те трябваше да бракуват пълна партида от 20 000 спринцовки, което струва над $100 000 загубен продукт и престой. Работихме с техния екип, за да преразгледаме техния SOP за преминаване, като добавихме задължителен тест за промиване с WFI и тампон и интегрирахме цифров контролен списък в нашето оборудване за пълнене на спринцовки, което изисква потвърждение от оператора за всяка стъпка, преди линията да може да започне. След това времето им за престой намаля с 40% и оттогава не са имали проблем с кръстосано замърсяване.
И така, за да обобщим ключовите стъпки за смяна на размерите на спринцовките с асептични пълнители: първо, направете предварителни проверки за части, облекло и записи на партиди. Второ, правилно промийте и запечатайте текущата линия, за да избегнете кръстосано замърсяване. Трето, разменете частите, специфични за размера (водачи за подаване, дюзи, компоненти на помпата). Четвърто, калибрирайте обемната точност и подравняването на спринцовката. Пето, направете сух тест за валидиране и тампон за остатъци. Шесто, документирайте всяка стъпка за съответствие.
Ако искате да надстроите оборудването си, за да опростите тези смени, нашата линия оборудване за пълнене на спринцовки е проектирана с модулни, съвместими по размер части и интегрирани инструменти за валидиране, които намаляват времето за престой, като ви поддържат в пълно съответствие с глобалните регулаторни стандарти. Ние също така работим със съоръжения, които трябва да превключват между различни дозирани форми, така че нашата линия за пълнене на фармацевтични флакони да може да се интегрира безпроблемно с нашите системи за спринцовки за цялостно производство. За търговско производство в голям обем, нашатаВисокоскоростна линия за вакуумно пълнене на предварително напълнена спринцовкае създаден за бързи, валидирани превключвания между размери до 10 ml, с проследяване на калибриране в реално време за минимизиране на грешките.
Ако се борите с непостоянен престой, пропуски в съответствието или чести повреди на партиди поради промяна на размера, нашият екип може да ви преведе през персонализиран одит на текущия ви процес или да ви помогне да проектирате SOP за смяна, съобразен с вашите специфични продукти и оборудване. Ние работим със съоръжения по целия свят, от малки биотехнологии до водещи фармацевтични производители, и нашата цел е да ви помогнем да управлявате вашата линия възможно най-гладко, безопасно и ефективно. Не позволявайте смяната на размера на спринцовката да бъде източник на стрес – свържете се с нашия екип, за да обсъдим вашите нужди и да намерим решение, което работи за вашата операция.
Референции
- Американската администрация по храните и лекарствата (FDA). (2023). Ръководство за инспекции на асептична обработка и стерилни лекарствени продукти. Център за оценка и изследване на лекарства.
- Европейска агенция по лекарствата (EMA). (2022). Насоки за добра производствена практика (GMP) за лекарствени продукти за хуманна употреба. Приложение 1: Производство на стерилни лекарствени продукти.
- Асоциация за парентерални лекарства (PDA). (2021). Технически доклад № 46: Преминаване към операции за фармацевтично производство. PDA International.
- ISO 13485:2016. Медицински изделия – Системи за управление на качеството – Изисквания за регулаторни цели. Международна организация по стандартизация.